|
PRAKTYCZNE WYTYCZNE POSTĘPOWANIA W ZAPOBIEGANIU ŻYLNEJ CHOROBIE ZAKRZEPOWO ZATOROWEJ (ŻChZZ).
Przygotowane przez:
American Society of Colon and Rectal Surgeons
Drs. Frederick Denstman, Project Director; Ann Lowry, Committee Chairman; Anthony Vernava, Vice Chairman; Marcus Burnstein, Victor Fazio, Edward Glennon, Terry Hicks, Neil Hyman, Bruce Kerner, John Kilkenny, Richard Moore, Greg Oliver, Walter Peters, Theodore Ross, Paul Savoca, Peter Senatore, Clifford Simmang, W. Douglas Wong
Ryzyko wystąpienia zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) towarzyszy wszystkim przypadkom leczenia chirurgicznego. Chorzy poddawani operacjom w zakresie jelita grubego i odbytnicy są szczególnie narażeni na wystąpienie zakrzepicy żył głębokich i jej najgroźniejszemu potencjalnie śmiertelnemu skutkowi zatorowi tętnicy płucnej. Chirurdzy mogą nie doceniać znaczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ponieważ częstość występowania zatorów tętnicy płucnej w populacji chorych leczonych chirurgicznie nie przekracza 2%, ze zgonem w połowie przypadków (1). Jednakże, zator tętnicy płucnej jest najczęstszą przyczyną śmierci chorych hospitalizowanych, której można było zapobiec (2), a wiele z przypadków zatorów tętnicy płucnej występuje bez objawów poprzedzającej zakrzepicy żył głębokich.
Gdy wdrożenie profilaktyki jest opóźnione, częstość ZŻG sięga 40%, według pomiarów fibrynogenu metodami radioaktywnymi (3). Chirurdzy operujący jelito grube i odbytnicę powinni zatem stosować postępowanie zapobiegawcze ZŻG i być uczuleni na występowanie objawów zwiastujących ZŻG. Oprócz obniżenia ryzyka ZŻG, postępowanie takie zmniejszy także występowanie potencjalnych powikłań długotrwałego stosowania antykoagulantów, przewlekłej niewydolności żylnej, zatorów tętnicy płucnej i ryzyko zgonu. W tych wytycznych przejrzano liczne doniesienia. Z wyjątkiem badań o istotnym, historycznym znaczeniu oparto się na pracach prowadzonych według zasad EBM. Wiele z nich to meta analizy. Niestety dane dotyczące wyłącznie chorych operowanych w zakresie jelita grubego i odbytnicy są ograniczone. W kilku badaniach uwzględniono grupę takich chorych, ale połączeni byli oni z dużą grupą chorych ortopedycznych, chirurgicznych, ginekologicznych czy kardiochirurgicznych. Choć wyciąganie wniosków z tych badań jest kuszące i choć mogą się one okazać prawdziwe, niektóre z nich są uogólnieniami przenoszonymi na grupę chorych, u których wykonano operacje w obrębie jelita grubego i odbytnicy. Wyciąganie wniosków z badań na chorych ortopedycznych z grupy wysokiego ryzyka może być szczególnie mylące, ponieważ chorzy z protezami stawowymi mogą w ogóle nie być porównywalni z grupą chorych, których operacje dotyczyły jamy brzusznej. Na szczęście w większości z ostatnio przeprowadzanych badań zwrócono uwagę na te różnice i zaliczano grupę chorych operowanych w zakresie jelita grubego i odbytnicy do większej grupy chorych ogólnochirurgicznych. Farmakoterapia antykoagulantów szybko się rozwija. Oprócz dużej grupy heparyn drobnocząsteczkowych wprowadzane są nowe grupy leków, które mogą odegrać w przyszłości coraz większą rolę.
Ryzyko
Choć u każdego chorego po operacji mogą rozwinąć się objawy choroby zakrzepowo-zatorowej, ryzyko zależy od samego chorego i spodziewanego zabiegu chirurgicznego. Większość chorych poddanych operacjom proktologicznym znajduje się w grupie minimalnego ryzyka. Zabiegi te są często wykonywane w znieczuleniu miejscowym, powodują jedynie niewielki uraz tkanek, są krótkie i pozwalają na wyjście do domu w krótkim czasie. Chorzy ci rzadko spełniają wszystkie kryteria triady Virchowa (spowolnienie przepływu krwi, uszkodzenie ściany żyły, zaburzenia krzepnięcia). Choć nie ma badań dotyczących chorych poddanym drobnym zabiegom proktologicznym, w badaniu na ponad 2000 pacjentów operowanych z powodu przepukliny pachwinowej, w tym wielu powyżej 40 roku życia i wielu otyłym stwierdzono praktycznie zerowe ryzyko klinicznie jawnej choroby zakrzepowo-zatorowej (4).
Większość chorych poddanych resekcjom jelita, bądź laparotomii z powodu chorób koloproktologicznych znajduje się w grupie średniego ryzyka i tym samym wymaga jakiejś formy profilaktyki zakrzepicy żylnej. Wielu z nich jest w podeszłym wieku i wielu choruje na nowotwór czy choroby zapalne jelit. Operacje chirurgiczne są często długie i obejmują struktury miednicy. Praca przeglądowa McLeoda (5) obejmuje kilka badań prospektywnych i retrospektywnych, w których wykazano znaczące ryzyko ZŻG i zatoru tętnicy płucnej. Ryzyko wystąpienia ZŻG wynosi 20-40% w przypadku braku stosowania profilaktyki, co stwierdzono w badaniach radiologicznych, lub z oznaczaniem fibrynogenu. Zator tętnicy płucnej wystąpi w około 5% tych przypadków. Śmiertelność wśród chorych z zatorem tętnicy płucnej wynosi 30% w przypadkach bez leczenia, u leczonych około 8% (6).
Czynniki ryzyka wystąpienia pooperacyjnej choroby zakrzepowo-zatorowej.
Nie wszystkie czynniki ryzyka są równoważne. Epizod choroby zakrzepowo-zatorowej w wywiadzie jest jednym z najsilniejszych czynników ryzyka ponownego pojawienia się tej choroby, zwłaszcza jeśli zdarzył się on w niedawnej przeszłości (7). Choć wielu chorych jest w stanie określić czynnik przyczynowy jak np. poprzedzający zabieg operacyjny, złamanie czy unieruchomienie, u niektórych zakrzepica może pojawić się bez uchwytnej przyczyny. Przypadki te są szczególnie niepokojące, a w tej grupie mogą także występować genetycznie uwarunkowane zaburzenia hematologiczne prowadzące do zakrzepicy. Istnieje kilka dobrze poznanych dziedzicznych stanów nadkrzepliwości, zwiększających ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej (tabela 1). Ich lista ciągle się poszerza. Gdy podejrzewamy "dziedziczną trombofilię" w przypadkach planowych, na podstawie wywiadu czy występowania tych zespołów w rodzinie, należy rozważyć badania hematologiczne (8). Choroby te niosą bardzo duże ryzyko wystąpienia zakrzepicy przy dużych operacjach brzusznych.
Tabela 1. Dziedziczne zespoły nadkrzepliwości
Oporność na inaktywację przez białko C
Mutacja czynnika V Leidena
Niedobór antytrombiny III
Niedobór białka C
Niedobór białka S
Zaburzenia fibrynogenu
Zespoły przeciwciał antyfosfolipidowych Przeciwciała antykardiolipinoweAntykoagulanty tocznia
Zaburzenia plazminogenu
Choroby mieloproliferacyjne (np. czerwienica)
Mutacja genu 20210A protrombiny
Hiperhomocystinemia Ryzyko wystąpienia pooperacyjnej zakrzepicy wzrasta z wiekiem. Wiek powyżej 40 roku życia jest zwykle uważany za niezależny czynnik ryzyka, a stopień ryzyka wzrasta z wiekiem, podwajając się z każdą dekadą po 40 r.ż. (9).
"Duże operacje brzuszne", "duże zabiegi chirurgiczne", "trudne zabiegi chirurgiczne" i "rozległe resekcje w obrębie miednicy" wymieniane są powszechnie jako znaczące czynniki ryzyka. Choć jednoznaczne określenie "duże" czy "rozległe" jest trudne, odnoszą się one do rozmiarów urazu tkankowego i długości trwania zabiegu. Autorzy jako :duże" określają operacje zarówno trwające powyżej 30 minut, jak i powyżej 2 godzin. Najwyraźniej granice czasowe są dowolne, ale najprawdopodobniej wszystkie, z wyjątkiem najkrócej trwających, laparotomie zaliczają się do kategorii dużych operacji brzusznych (10). Duże zabiegi operacyjne można zatem traktować jako przejściowe stany nadkrzepliwości.
Nowotwory zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia zakrzepicy. Jednak związek pomiędzy tym procesem a ŻChZZ jest trudny do jednoznacznego wskazania a "towarzyszące czynniki takie jak wiek, rozmiary operacji, postępowanie przed- i pooperacyjne utrudniają ocenę prawdziwej roli choroby nowotworowej" (11). Raki mają zdolność wytwarzania "prokoagulantów", chociaż zdarza się to najprawdopodobniej w mniejszości przypadków, o czym świadczy podobny obraz zakrzepicy u chorych z nowotworem i bez oraz rzadkie występowanie zespołu Trousseau (12). Rozsiana choroba nowotworowa czy chemioterapia wydają się bardziej usposabiać do wytwarzania tych substancji. Niezależnie jednak od mechanizmu, proces nowotworowy stawia chorego na wysokim miejscu ryzyka wystąpienia zakrzepicy żylnej (13).
Istnieją inne czynniki ryzyka, oprócz głównych wymienionych powyżej, które mogą z nimi współdziałać (tabela 2). Należą do nich choroby zapalne jelit (14), otyłość znacznego stopnia, przedłużone unieruchomienie (powyżej 72 godzin), ciąża, spowolnienie przepływu krwi żylnej, zastoinowa niewydolność serca, ostry zawał mięśnia sercowego, udar (z niedowładem obwodowym) i stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych.
Tabela 2. Czynniki ryzyka zakrzepicy
Duże zabiegi operacyjne w obrębie jamy brzusznej lub miednicy
Wiek > 40 r.ż.
Wcześniejszy epizod zakrzepicy
Dziedziczne zespoły nadkrzepliwości
Nowotwory
Otyłość znacznego stopnia
Choroby zapalne jelit
Udar (z niedowładem obwodowym)
Przedłużone unieruchomienie
Trombocytopenia po heparynowa
Zastoinowa niewydolność serca
Ostry zawał mięśnia sercowego
Doustne środki antykoncepcyjne
Tamoksyfen
Upośledzenie przepływu krwi żylnej Doustne środki antykoncepcyjne zwiększają ryzyko wystąpienia ŻChZZ (15), a przynajmniej są istotnym kofaktorem wzrostu tego ryzyka. Kontrowersyjne są zalecenia co do zaprzestania stosowania pigułek antykoncepcyjnych przed planowaną operacją, ponieważ wiąże się to z ryzykiem ciąży, która sama w sobie jest czynnikiem ryzyka ZŻG (16). Stosowanie hormonalnej terapii zastępczej nie wymaga przerwania ze względu na nieznaczne ryzyko lub jego brak (17). Jedna z grup wśród chorych stosujących doustne środki hormonalne jest obarczona szczególnie wysokim ryzykiem. Mutacja czynnika V Leidena, główna przyczyna oporności na inaktywację przez białko C, zdarza się u około 5% kobiet pochodzenia europejskiego, jak i w innych grupach etnicznych. Stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych w tej grupie wystawia je na zwiększone ryzyko spontanicznej zakrzepicy a na bardzo duże ryzyko w okresie okołooperacyjnym. Choć rutynowe badanie na obecność mutacji oporności na inaktywację przez białko C nie jest stosowane, gdy już jest ono rozpoznane, chore te powinny unikać stosowania leków zawierających estrogeny (18).
Tamoksyfen, wybiórczy modulator estrogenu, stosowany jako terapia adiuwantowa w raku piersi, dodatkowo, obecnie wykorzystuje się go w leczeniu zmian przednowotworowych i u chorych z wywiadem rodzinnym występowania raka piersi. Zakrzepica jest powikłaniem terapii tamoksyfenem, która powinna zakończyć się 3 tygodnie przed planowanym zabiegiem operacyjnym (19).
Stratyfikacja ryzyka
Zalecenia profilaktyki ŻChZZ opracowane są według kategorii niskiego, średniego i dużego ryzyka. Ostatnio dodano czwartą kategorię bardzo dużego ryzyka, która również jest akceptowana. Ujednolicenie kategorii jest konieczne, ponieważ bardziej agresywna profilaktyka niesie ze sobą efekty uboczne i jest bardziej kosztowna. Te skutki uboczne są nie do zaakceptowania, chyba że istnieje stosunek przewagi korzyści dla pacjenta. Choć łatwo jest określić chorych z grupy małego lub średniego ryzyka, zaszeregowanie chorych nie kwalifikujących się jednoznacznie do żadnej z grup może być w pewien sposób arbitralne.
Na 5 kongresie American College of Chest Physicians dotyczącym konsensusu nad stosowaniem leczenia przeciwzakrzepowego (1998), Clagett i wsp. (20) zaproponowali praktyczny schemat klasyfikacji ryzyka ZŻG. Według Clagetta "małe ryzyko" to niepowikłane, niewielkie zabiegi chirurgiczne u chorych poniżej 40 r.ż. bez innych czynników ryzyka. "Średnie ryzyko" to duże operacje chirurgiczne u chorych powyżej 40 r.ż. bez innych czynników ryzyka. "Duże ryzyko" to chorzy poddani dużym zabiegom chirurgicznym powyżej 40 roku życia dodatkowo z przebytą zakrzepicą, nowotworem czy stanami nadkrzepliwości.
Schemat Clagetta jest zachęcający, ponieważ jest prosty i opiera się na schematach opracowanych przez poprzednie grupy robocze. Nie obejmuje on jednak każdej sytuacji, a kieruje się w stronę bardziej agresywnej profilaktyki. Na przykład, jedynie z powodu obecności nowotworu, czynnika ryzyka stawianego na równi z przebytą zakrzepicą, wielu z chorych poddanych operacjom jelita zalicza się do grupy bardzo dużego ryzyka.
Inni autorzy proponowali nieco bardziej skomplikowane systemy klasyfikacji. Niektórzy używali pojęcia "równoważników czynników ryzyka" polegających na zróżnicowaniu roli każdego z czynników ryzyka. (Comerota AJ. Postoperative Venous Thromboembolic Complications. 1997 Spotkanie American Society of Colon and Rectal Surgeons, "Prevention of Serious Complications in Intra-Abdominal Cancer Surgery.")(21). Systemy te mogą być atrakcyjne dla chirurgów zainteresowanych punktowym systemem zaszeregowania pacjentów. Dodatkowo grupują one liczne czynniki ryzyka w jedno proste równanie. Mogą one jednak być nieco arbitralne, jeśli chodzi o wagę przypisaną czynnikom ryzyka, jak i punktowym wartościom dla każdej z grup. Co więcej częśc z tych wartościowanych czynników ryzyka może nie być oparta na EBM lub niedostatecznie zdefiniowana.
Sposoby profilaktyki zakrzepicy żylnej (tabela 3).
Metody fizykalne
Wczesne uruchomienie jest tradycyjną metodą zapobiegawczą. Jednakże mimo najlepszych intencji pielęgniarek, lekarzy i pacjentów, większość z nich nie jest tak naprawdę uruchamiana, aż do czasu wypisu ze szpitala. Chorzy najbardziej uruchamiani, zwykle są pacjentami z najmniejszą potrzebą profilaktyki ZŻG. Co więcej uruchamianie zapobiega jedynie jednemu z elementów triady Virchowa czyli utrudnieniu odpływu żylnego.
Tak więc, choć wczesne uruchamianie jest pożądane, samo w sobie nie jest wystarczającym środkiem zapobiegawczym u chorych średniego lub dużego ryzyka.
Tabela 3. Sposoby profilaktyki przeciwzakrzepowej
Sposoby Częstość ZŻG Względne zmniejszenie ryzyka
Nieleczeni 25 -
HNF 8 68
HDCz 7 72
PUP 10 60
ZŻG = zakrzepica żył głębokich; HNF = heparyna niefrakcjonowana; HDCz = heparyny drobnocząsteczkowe; PUP = powtarzany ucisk pneumatyczny kończyn
Wartości procentowe. Na podstawie: Clagett GP, Anderson FA Jr, Geerts W, i wsp.(20) Prevention of Venous Thromboembolism. Chest 1998; 114:534S.
Pończochy elastyczne należą do najprostszych sposobów zapobiegania zakrzepicy żył głębokich. Prawidłowo dopasowane zwiększają szybkość przepływu krwi w żyłach udowych. Wykazano że pończochy elastyczne zmniejszają ryzyko wystąpienia skrzepów żylnych, ale jedynie poniżej kolana i u chorych małego ryzyka. Choć bez żadnych ubocznych efektów u jednego z pięciu chorych nie można prawidłowo dopasować pończoch z powodu otyłości czy bardzo szczupłych nóg. Ponieważ brak jest dowodów na skuteczność tej formy zapobiegania u chorych z grupy średniego lub dużego ryzyka, pończochy mogą być stosowane jako uzupełnienie wczesnego uruchamiania u chorych małego ryzyka i nie są preferowaną metodą profilaktyki (22).
Powtarzany ucisk pneumatyczny kończyn dolnych (PUP) jest istotną metodą zapobiegania ZŻG. Mechanizm działania polega na zwiększeniu prędkości przepływu krwi w kończynach dolnych, jak i indukcji aktywności fibrynolitycznej w żyłach. Wykazano skuteczność redukcji ZŻG u chorych chirurgicznych z grup średniego i dużego ryzyka i korzystne działanie w porównaniu z małymi dawkami heparyny niefrakcjonowanej. Zbiorcze dane pokazują na występowanie ZŻG u 10% chorych leczonych tą metodą, powodując względne zmniejszenie ryzyka o 60% (23-25).
Wydawałoby się, że zmniejszenie występowania ZŻG u chorych z grupy dużego ryzyka będzie skutkować zmniejszeniem częstości zatorów tętnicy płucnej. Brak jednak dowodów na zmniejszenie częstości zatorów tętnicy płucnej u chorych, u których zastosowano PUP (26), być może dlatego, iż uważa się, że znaczna ilość zatorów powstaje z materiału zatorowego z naczyń udowych i miednicznych (27). W każdym razie PUP może być korzystny u chorych poddanych operacjom jelita grubego i odbytnicy, jako jedyny środek zapobiegawczy, lub jako uzupełnienie leczenia farmakologicznego, zwłaszcza u tych chorych, u których stosowanie heparyn jest przeciwwskazane lub niemożliwe. Ten sposób wydaje się szczególnie atrakcyjny u chorych poddawanych operacjom laparoskopowym, gdzie odma zmniejsza przepływ z kończyn dolnych o około 40%. Schwenk i wsp. (28) donoszą o zachowaniu powrotu żylnego przy zastosowaniu PUP, w trakcie długich operacji laparoskopowych na poziomie porównywalnym w operacjach metodą otwartą.
PUP powinno stosować się przed wprowadzeniem do znieczulenia ogólnego. Stosowane prawidłowo, praktycznie nie daje efektów ubocznych. Nie ma zbytnich różnic w prędkości przepływu krwi w obrębie naczyń udowych pomiędzy rozmiarami poniżej i powyżej kolana, czy schematem przerywanego ucisku (29).Wszystkie przyrządy do PUP są zatem porównywalne i wybór powinien opierać się na wygodzie stosowania i cenie. Komfort stosowania jest istotny, ponieważ wielu chorych nie chce nosić butów PUP z powodu niewygody. Zarówno chorzy jak i personel pielęgniarski powinni być poinformowani o konieczności noszenia tych przyrządów w czasie siedzenia czy leżenia w łóżku, a zdejmownia jedynie w czasie chodzenia i kąpieli.
Metody farmakologiczne.
Leczenie farmakologiczne jest uważane za bardziej skuteczne od metod fizykalnych. Jednak z większej skuteczności towarzyszy możliwość wystąpienia istotnych skutków ubocznych. Do antykoagulantów zaliczmy warfarynę, heparynę niefrakcjonowaną i heparyny drobnocząsteczkowe.
Warfaryna. Podawana w dawkach wystarczających do wydłużenia czasu protrombinowego (INR) do poziomu 2 - 3 jest bardzo skuteczna w zapobieganiu ZŻG. Jest standardem w długotrwałym leczeniu chorych z epizodami choroby zakrzepowej. Niestety przedoperacyjna profilaktyka z użyciem warfaryny w tych dawkach jest przeciwwskazana u chorych poddawanych operacjom jelita grubego i odbytnicy z powodu nieuniknionego krwawienia śród- i pooperacyjnego. Jest także niepraktyczna do krótkotrwałego stosowania.
Heparyna niefrakcjonowana w małych dawkach Heparyna niefrakcjonowana (HNF) lub standardowa heparyna jest dostępna od lat 30-tych ubiegłego wieku w zapobieganiu zakrzepicy. W latach 70-tych ubiegłego wieku dzięki badaniom wieloośrodkowym Kakkara i innych (30, 31) wykazano skuteczność podawania podskórnie małych dawek heparyny niefrakcjonowanej (HNF) w zapobieganiu zakrzepicy żył głębokich i zatorom tętnicy płucnej u chorych ogólnochirurgicznych. W 1988 w pracy przeglądowej obejmującej ponad 70 badań randomizowanych na ponad 16 tys. chorych wykazano zmniejszenie występowania ZŻG (na podstawie wychwytu fibrynogenu) z 22 do 9%. Ryzyko zatoru tętnicy płucnej zmniejszyło się z 2 do 1%, wraz ze zmniejszeniem śmiertelności z powodu tego powikłania (32). Wyniki te były powtarzalne i ustaliły dawkowanie małych dawek HNF jako podstawę do której porównuje się skuteczność wszystkich innych metod.
Przeciętnie 2 godziny przed zabiegiem operacyjnym podaje się 5000 jednostek heparyny podskórnie, a następnie co 8 do 12 godzin pooperacyjnie. Choć meta analiza wskazuje na 8 godzinny odstęp jako nieco bardziej skuteczny (33), "w żadnym badaniu o odpowiedniej liczebności nie udowodniono przewagi któregokolwiek sposobu podawania" (34). Z tego powodu i dla większej wygody chorego odstęp 12-godzinny jest częściej stosowany. Niektórzy eksperci wskazują jednak jako korzystniejszy odstęp 8-godzinny u chorych bardzo dużego ryzyka.
Różne są opinie co do momentu przerwania profilaktyki farmakologicznej. Dotyczy to zresztą także metod fizykalnych. Większość autorów jest zgodna, że powinna trwać przynajmniej do momentu uruchomienia chorego. Niektórzy mówią o okresie przynajmniej pięciu dni, inni zalecają jej stosowanie do momentu wypisu ze szpitala. Żadne z tych zaleceń nie jest oparte na EBM.
We wszystkich badaniach nad stosowaniem heparyny u chorych chirurgicznych terapię rozpoczynano przedoperacyjnie. Pomimo tego, opinie co do momentu rozpoczęcia leczenia także się różnią. Ponieważ zatory rozpoczynają formowanie podczas operacji, dla maksymalnego efektu heparyna powinna być podawana przed operacją. Choć jest to idealne jeśli chodzi o zapobieganie zakrzepom, wielu chirurgów obawia się krwawienia śródoperacyjnego. (Te obawy najprawdopodobniej nie są uzasadnione dla przeciętnego pacjenta jak przedstawiono poniżej). Zakrzep powstający śródoperacyjnie może mieć mniejsze znaczenie kliniczne, niż zakrzepy powstające w czasie pierwszego pooperacyjnego tygodnia (35). Można zatem opóźnić podawanie heparyny do okresu pooperacyjnego, gdy minęło ryzyko krwawienia. Kompromisem jest stosowanie śródoperacyjne PUP i podawanie heparyny już po zabiegu.
W wielu badaniach kwestia krwawienia jest słabo opisana, z użyciem nieprecyzyjnych definicji. Dawki wydają się małe, a zwiększenie krwawienia sródoperacyjnego w wyniku stosowania heparyny w małych dawkach wynosi około 2%. Krwawienie to jest głównie widoczne w postaci krwiaków w ranie pooperacyjnej (32). Choć krwiak w ranie nie jest powikłaniem śmiertelnym może zwiększać ogólną liczbę powikłań, jeżeli prowadzi do zwiększenia częstości zakażeń ran.
Czyniono próby zidentyfikowania grup chorych o zwiększonym ryzyku nadmiernego krwawienia spowodowanego małymi dawkami heparyny. W jednym z ostatnich badań określono cztery czynniki ryzyka: płeć męska, nowotwór, operacje ginekologiczne i rozległe zabiegi operacyjne. W badaniu tym nie udało się wykazać śmiertelności będącej skutkiem krwawienia, ale odsetek transfuzji wynosił 3%, a w 2% przypadków konieczna była reoperacja celem ewakuacji krwiaka. W 2% przypadków przerwano podawanie heparyny (36). W badaniu tym nie było grupy kontrolnej, więc trudno jest wyrokować jak wiele z tych przypadków wynikało ze stosowania heparyny. Jednakże, jeżeli chirurg spodziewa się niepotrzebnego nadmiernego krwawienia, lub gdy krwiak pooperacyjny może wpłynąć na przebieg wynik leczenia chirurgicznego, można zdecydować o wstrzymaniu przedoperacyjnej podaży heparyny, nawet u chorych z grupy dużego lub bardzo dużego ryzyka ŻChZZ. Ta strategia postępowania obejmuje skalkulowane ryzyko, a u chorych z dużym ryzykiem wystąpienia ŻChZZ intensywna profilaktyka powinna być wdrożona najszybciej jak to możliwe po operacji.
Inne przeciwwskazania do podawania heparyny to uczulenie na lek, zaburzenia hemostazy zwiększające ryzyko krwawienia u pacjenta i trombocytopenia indukowana heparyną w wywiadzie.
Trombocytopenia i zakrzepica indukowana heparyną jest jednym z najgroźniejszych powikłań leczenia heparyną. Kiedyś opisywana jako "zespół białego skrzepu" jest zjawiskiem immunologicznym z częstością występowania około 3% (37-39). W najcięższej postaci u chorego występuje zagrażająca życiu zakrzepica dużych naczyń tętniczych i żylnych, w trakcie terapii heparyną lub do miesiąca po jej zakończeniu. Ta choroba o podłożu immunologicznym musi być różnicowana z łagodniejszą i przeważnie bezobjawową trombocytopenią spotykaną w większej grupie chorych.
Trombocytopenia indukowana heparyną zwykle rozwija się po pięciu dniach stosowania heparyny, ale może pojawić się wcześniej jeżeli chory miał już kontakt z lekiem. Po 5 dniach leczenia liczba płytek powinna być kontrolowana przynajmniej co drugi dzień. Stałe zmniejszanie się liczby płytek poniżej 100 000 lub o 40% wartości wyjściowej powinno wzbudzić podejrzenia trombocytopenii indukowanej heparyną i skutkować wstrzymaniem stosowania heparyny i wdrożeniem procedur diagnostycznych trombocytopenii indukowanej heparyną (40).
Heparyny drobnocząsteczkowe.
W ciągu ostatnich 10 lat pojawiły się liczne doniesienia opisujące stosowanie heparyn drobnocząsteczkowych (HDCz). Standardowa lub niefrakcjonowana heparyn jest mieszaniną łańcuchów polisacharydowych o masie cząsteczkowej od 3000 do 30000 daltonów. HDCz są fragmentami pierwotnej cząsteczki, o wadze od 3500 do 6000 D, zależnie od procesu produkcyjnego. Te zmiany cząsteczkowe powodują kilka istotnych korzyści stosowania nowych form heparyny.
W USA i Europie produkuje się przynajmniej 6 różnych form HDCz, o różnych dawkach. W porównaniu z HNF mają one lepszą biodostępność, dłuższy okres półtrwania i tym samym bardziej przewidywalne działanie przeciwzakrzepowe niż HNF. Teoretycznie, powinny być zatem bardziej skutecznym środkiem profilaktyki ŻChZZ niż HNF. W większości przypadków dłuższy okres półtrwania preparatu pozwala także na jego stosowanie raz dziennie zamiast dwóch lub trzech dawek jak dla HNF. Co więcej, HNF działa jednakowo na czynnik Xa i trombinę, a HDCz głównie na czynnik Xa, a minimalnie na trombinę, co teoretycznie powinno zmniejszać prawdopodobieństwo wystąpienia powikłań krwotocznych w porównaniu do HNF. HDCz, w końcu, rzadko są przyczyną trombocytopenii (41), choć są przeciwwskazane u chorych z trombocytopenią indukowaną heparyną w wywiadzie z powodu krzyżowej reakcji z heparyną niefrakcjonowaną.
Pomimo tych widocznych farmakologicznych korzyści, w wielu badaniach nad profilaktyką u chorych operowanych wykazano niewielką lub żadną przewagę HDCz (42). W kanadyjskim badaniu nad profilaktyką ZŻG randomizowano 1349 chorych poddanych operacjom jelita grubego i odbytnicy do grupy, której podawano HNF trzy razy dziennie i HDCz (enoksaparyna) raz dziennie 40 mg. Po operacji wykonywano flebografię. Obydwa leki miały jednakową skuteczność redukcji częstości zakrzepicy w badaniu radiologicznym do około 9.4% chorych. Krwawienia występowały częściej w grupie HDCz, ale nasilenie krwawienia nie było znamiennie różne pomiędzy grupami (43).
Jedyne badanie nad stosowaniem HDCz u chorych operowanych w zakresie jelita grubego i odbytnicy wykazało znamienny statystycznie wzrost częstości powikłań krwotocznych u chorych leczonych enoksaparyną w porównaniu z pacjentami nie otrzymującymi profilaktyki (6.7 do 1.8%). Niestety w tym badaniu nie było grupy leczonej HNF (44). Grupa badawcza ENOXACAN (45) przeprowadziła analogiczną próbę, gdzie większość chorych stanowili pacjenci poddani operacjom z powodu raka jelita grubego i odbytnicy. Porównując HDCz i HNF nie stwierdzono różnic istotnych statystycznie w występowaniu ZŻG (18.8 do 16.6%) czy powikłań krwotocznych (17.1 do 18.7%).
Koch i wsp (46) ocenili w meta-analizie wyniki 36 badań na 16 583 chorych poddanych różnym typom operacji. W tym badaniu także rozdzielono chorych z grupy HDCz według wielkości dawki, z wartością graniczną 3400 jednostek. Podobnie jak w badaniu McLeoda u chorych ogólnochirurgicznych HNF i HDCz były tka samo skuteczne. Jednakże w przypadku stosowania mniejszych dawek HDCz epizody krwawienia były rzadsze niż w grupie HNF. W badaniu wieloośrodkowym Kakkara i wsp. (47) randomizowano 1351 pacjentów do grupy z małą dawką HDCz i HNF. Wykazano zbliżoną skuteczność co do wystąpienia objawowego ZŻG (około 4.5%) i mniejszą częstość krwiaków rany pooperacyjnej (7.7 do 4.4%) w grupie HDCz.
Jedną z korzyści stosowania HDCz jest podawanie jej w jednej dawce dziennie, co zmniejsza dyskomfort chorego i koszty opieki pielęgniarskiej. HDCz są jednak o wiele droższe niż HNF. W analizie ekonomicznej prowadzonej w przytaczanym wyżej badaniu kanadyjskim porównano koszt podawania 40 mg enoksaparyny i 5000 j. heparyny. Wliczając koszty preparatu, materiałów do podawania i osobowe, enoksaparyna była prawie dwukrotnie droższa. Ekonomicznie HNF wydaje się lepszym wyborem.
Należy zauważyć jednak, że istnieje coraz więcej dowodów na korzyści ze stosowania HDCz, zwłaszcza u chorych ortopedycznych. W Europie różnica w cenie pomiędzy HNF i HDCz jest mniejsza, i tym samym HDCz mogą być tańsze ze względu na jednokrotnie dawkowanie dobowe. Anderson i wsp. (49) badali ekonomikę stosowania HDCz u chorych po endoprotezowaniu biodra. Ocenili że koszty HDCz i HNF są równoważne ze stosunkiem 0.8 do 5.5. Ponieważ koszt HDCz przekracza ten współczynnik "zmniejszenie częstości zakrzepicy żył głębokich jest droższe" (48).
Heparyna i znieczulenie przewodowe
W grudniu 1997 roku FDA poinformowała lekarzy o ryzyku krwotoku podpajęczynówkowego związanego ze stosowaniem heparyn drobnocząsteczkowych u chorych operowanych w znieczuleniu przewodowym. Było to reakcją na doniesienia jednego z producentów. Ryzyko wzrastało przy stosowaniu substancji przeciwpłytkowych, w tym niesterydowych leków przeciwzapalnych, czy innych antykoagulantów i przy urazowej punkcji zewnątrzoponowej (50).
Doniesienia te stworzyły dylemat dla anestezjologów. Znieczulenie zewnątrzoponowe uważano za korzystne w ochronie przed ZŻG u chorych wysokiego ryzyka. Jednakże u tych samych chorych najprawdopodobniej stosowane będą jakieś formy heparyny w okresie okołooperacyjnym (51).
Horlocker i Heit (52) opublikowali wytyczne dotyczące znieczulenia przewodowego u chorych otrzymujących heparynę. Sądzą, że ta forma profilaktyki ZŻG jest bezpieczna przy odpowiednim doborze chorych i przestrzeganiu ich zaleceń. U chorych otrzymujących standardową heparynę zalecają nie wprowadzanie lub usuwanie cewnika w ciągu 4 godzin po otrzymaniu leku. Zalecenia dotyczące HDCz są ostrożniejsze i bardziej restrykcyjne. Zalecają zakładanie cewnika przynajmniej 10 do 12 godzin po ostatniej dawce HDCz, a następna dawka HDCz może być podana przynajmniej po 2 godzinach od nakłucia. Obecność krwi przy nakłuciu wymaga dalszego opóźnienia. Usunięcie cewnika nie powinno nastąpić wcześniej niż 10 -12 godzin po ostatnim podaniu heparyny i a następna dawka HDCz może być podana przynajmniej po 2 godzinach od jego usunięcia. "Wdrożenie profilaktyki HDCz przy obecności cewnika musi być bardzo ostrożne i konieczne jest ścisłe monitorowanie stanu neurologicznego pacjenta" (51).
Profilaktyka przeciwzakrzepowa według grup ryzyka (tabela 4)
Randomizowane próby dotyczące profilaktyki ŻChZZ są liczne. Niestety większość z prospektywnych, randomizowanych badań porównuje różne sposoby zapobiegania w dużych grupach chorych chirurgicznych, zawierających chorych poddawanych operacjom na jelicie grubym i odbytnicy oraz inne podgrupy.
Każdego chorego należy starannie ocenić, biorąc pod uwagę ryzyko zakrzepicy oraz ryzyko towarzyszące leczeniu. U chorych większego ryzyka, gdzie istnieją obawy co do stosowania heparyny, można zastosować przerywany ucisk pneumatyczny śródoperacyjnie a heparynę może być włączona po operacji gdy minęło ryzyko krwawienia. Tabela 4. Profilaktyka przeciwzakrzepowa według grup ryzyka*
Małe Średnie Duże Bardzo duże
Przykład Zabiegi ambulatoryjne, brak czynników ryzyka Duże zabiegi brzuszne, wiek > 40, brak innych czynników ryzyka Duże zabiegi brzuszne, wiek > 60, inne czynniki ryzyka Duże zabiegi brzuszne, przebyte ZŻG, choroba nowotworowa, stany nadkrzepliwości
Zakrzepica żył łydki (bez profilaktyki) 2 10-20 20-40 40-80
Kliniczne objawy ZTP 0.2 1-2 2-4 4-10
Pierwotna profilaktyka Brak PUP HNF (co 8-12h) lub HDCz HNF (co 8-12h) lub HDCz
Zamienna profilaktyka Brak HNF (co 12h) lub HDCz PUP+ Heparyna i PUP++ ZŻG = zakrzepica żył głębokich; ZTP = zator tętnicy płucnej; PUP = powtarzany ucisk pneumatyczny kończyn; HNF = heparyna niefrakcjonowana; HDCz = heparyny drobnocząsteczkowe.
Wartości procentowe.
* Na podstawie: Clagett GP, Anderson FA Jr, Geerts W, i wsp.(20) Prevention of Venous Thromboembolism. Chest 1998; 114: 531S-560S.
+ PUP w przypadku dużego ryzyka krwawienia. Heparyna może być włączona po operacji gdy minęło ryzyko krwawienia.
++ Niektóre dane wskazują, że PUP w połączeniu z heparyną może zwiększać ochronę. Gdy ryzyko krwawienia jest wysokie, PUP może być stosowane śródoperacyjnie a heparyna może być włączona po operacji gdy minęło ryzyko krwawienia. Grupa małego ryzyka
Typowy chory małego ryzyka jest poddawany małemu zabiegowi operacyjnemu i nie ma czynników ryzyka. Nie zaleca się stosowania innej profilaktyki niż wczesne uruchamianie. Bez leczenia, w tej grupie ryzyko zakrzepicy żył łydki wynosi 2%, a ryzyko zatoru tętnicy płucnej jest nieistotne (20).
Grupa średniego ryzyka
Typowy chory średniego ryzyka ma ponad 40 lat, poddany jest dużej operacji brzusznej, nie posiada innych czynników ryzyka. Może być leczony PUP lub HDCz. W tej grupie istnieją dwa czynniki ryzyka. Bez leczenia, w tej grupie ryzyko zakrzepicy żył łydki wynosi 10-20%, a ryzyko zatoru tętnicy płucnej 1-2% (20).
Grupa dużego ryzyka
Występują tu trzy lub cztery czynniki ryzyka. Typowy chory ma ponad 60 lat, poddany jest dużej operacji brzusznej, i ma dodatkowe czynniki ryzyka. Może być leczony HNF (2 lub 3 razy dziennie) lub HDCz, choć standardowa heparyna jest tańsza. Jeżeli podanie heparyn jest niemożliwe lub przeciwwskazane, powinno zastosować się PUP. Gdy nie stosowano heparyny przedoperacyjnie, chorego powinno ponownie ocenić się po operacji. Bez leczenia, w tej grupie ryzyko zakrzepicy żył łydki wynosi 20-40%, a ryzyko zatoru tętnicy płucnej 2-4% (20).
Grupa bardzo dużego ryzyka
Do tej grupy zaliczamy chorych dużego ryzyka z dodatkowymi określonymi czynnikami ryzyka. Jest to przebyta zakrzepica, stany nadkrzepliwości, choroby nowotworowe. Przy braku przeciwwskazań chory bardzo dużego ryzyka powinien być leczony farmakologicznie - HNF (2 lub 3 razy dziennie) lub HDCz. Bez leczenia, w tej grupie ryzyko zakrzepicy żył łydki wynosi 40-80%, a ryzyko zatoru tętnicy płucnej 4-10% (20).
Wydaje się, co sugerowało kilku badaczy, że korzystne będzie zastosowanie kombinacji metod np. łączenie PUP z heparyną (2, 20) (McLeod RS, ustna rozmowa, 1999). Skuteczność tego postępowania wykazano u chorych poddanym zabiegom kardiochirurgicznym (53) i protezowaniu stawu biodrowego (54), lecz jak dotąd brak danych w grupie chorych operowanych w obrębie jelita grubego i odbytnicy.
Wnioski
Różnorodność pacjentów i przypadków chorobowych sprawia, iż chirurg kolorektalny styka się z zagrożeniem chorobą zakrzepowo-zatorową każdego dnia. Większości z tych przypadków możemy zapobiec. "Odpowiednie zapobieganie polega na oszacowaniu ryzyka ŻChZZ, korzyści ze stosowania poszczególnych metod, oraz kosztów i bezpieczeństwa ich stosowania" (20). Ponieważ istnieją kontrowersje co do wagi poszczególnych czynników ryzyka, ocena jest zwykle przybliżona. Na przykład niektórzy stawiają obecność choroby nowotworowej na równi z przebytym epizodem zakrzepicy czy zatoru tętnicy płucnej. Choć sprawdzi się to w przypadku chorego z przerzutowym, rozsianym procesem, poddanego chemioterapii, nie będzie jednakowe dla chorego z gruczolakiem z ogniskami nowotworu. Kobieta po porodzie oper0owana w trybie pilnym z powodu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego może być bardziej zagrożona niż mężczyzna z wypadaniem odbytnicy, który wiele lat temu przebył ZŻG po złamaniu nogi.
Ogólnie rzecz biorąc, przyczyny ŻChZZ są wieloczynnikowe. Mamy nadzieję, że ten dokument będzie podstawą do oceny przez chirurgów kolorektalnych ryzyka ŻChZZ i odpowiedniego leczenia. Choć metody farmakologiczne uważane są za najbardziej intensywne, są jednak związane z istotnymi skutkami ubocznymi, tak że większa profilaktyka nie zawsze oznacza lepszą profilaktykę dla każdego chorego. Nie ma doskonałego sposobu postępowania w praktyce powinno unikać się ścisłego i dogmatycznego stosowania tych czy innych zaleceń. Literatura
Clagett GP, Anderson FA Jr, Heit J, Levine MN, Wheeler HB. Prevention of venous thromboembolism. Chest 1995;108:312S-34S.
Hull RD, Raskob GE, Hirsh J. Prophylaxis of venous thromboembolism: an overview. Chest 1986;89:374S-83S.
Torngren S, Rieger A. Prophylaxis of deep venous thrombosis in colorectal surgery. Dis Colon Rectum 1982;25:563-6.
Riber C, Alstrup N, Nymann T, Bogstad JW, Wille-Jorgensen P, Tonnesen H. Postoperative thromboembolism after day-case herniorrhaphy. Br J Surg 1996;83:420-1.
McLeod RS. The risk of thromboembolism in patients undergoing colorectal surgery. Drugs 1996;52(Suppl 7):38-41.
Carson JL, Kelley MA, Duff A, et al. The clinical course of pulmonary embolism. N Engl J Med 1992;326:1240-5.
Anderson F, Wheeler HB. Venous thromboembolism, risk factors and prophylaxis. Clin Chest Med 1995;2:235-51.
Rosendaal FR. Risk factors for venous thrombosis: prevalence, risk, and interaction. Semin Hematol 1997;34:171-87.
Anderson FA, Wheeler HB, Goldberg RJ. A population-based perspective of the hospital incidence and case fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: the Worchester DVT study. Arch Intern Med 1991;151:933-8.
National Institutes of Health Consensus Conference. Prevention of venous thrombosis and pulmonary embolism. JAMA 1986;256:744-9.
Salzman EW. The epidemiology, pathogenesis, and natural history of venous thrombosis. In: Colman RW, Hirsch J, Marder VJ, Salzman EW, eds. Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice. Philadelphia: JB Lippincott, 1994:1280.
Giauffret F, Pottier P, Pistorius MA, Planchon B. Venous thrombosis of the legs and cancer. Evaluation of risk factors of venous thrombosis in the medical environment. J Mal Vasc 1997;22:234-8.
Levine M. Treatment of thrombotic disorders in cancer patients. Haemostasis. 1997;27(Suppl 10):38-43.
Lake AM, Stauffer JQ, Stuart MJ. Hemostatic alterations in inflammatory bowel disease. Am J Dig Dis 1978;23:897-902.
Martinelli I, Sacchi E, Landi G, Taioli E, Duca F, Mannucci PM. High risk of cerebral-vein thrombosis in carriers of prothrombin-gene mutation and in users of oral contraceptives. N Engl J Med 1998;338:1793-7.
DeStefano F, Peterson HB. Oral contraceptives and postoperative venous thrombosis. Am J Obstet Gynecol 1982;143:227-8.
Devur M, Barrett-Connor E. Estrogen replacement therapy and the risk of venous thrombosis. Am J Med 1992;92:275-82.
Ginsberg J, Kearon C, Hirsch J. Critical decisions in thrombosis and hemostasis. Hamilton: BC Decker, 1998:123.
Osborne CK. Tamoxifen in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 1998;339:1609-18.
Clagett GP, Anderson FA Jr, Geerts W, et al. Prevention of venous thromboembolism. Chest 1998;114:531S-60S.
Caprini JA, Arcelus JI, Hasty JH, Tamhane A, Fabrega F. Clinical assessment of venous thromboembolic risk in surgical patients. Semin Thromb Hemost 1991;17:304-12.
Goldman DR, Brown FH, Guanieri DM. Preoperative medicine. New York: McGraw-Hill, 1994:467-78.
Butson RC. Intermittent pneumatic calf compression for prevention of deep venous thrombosis in general abdominal surgery. Am J Surg 1981;142:525-7.
Flam E, Berry S, Coyle A. Blood flow augmentation of intermittent pneumatic compression systems used for the prevention of deep venous thrombosis prior to surgery. Am J Surg 1996;171:312-5.
Nicolaides AN, Miles C, Hoare M, Jury P, Helmis E, Venniker R. Intermittent sequential pneumatic compression of the legs and thromboembolism-deterrent stockings in the prevention of postoperative deep venous thrombosis. Surgery 1983;94:21-5.
Wells PS, Lensing AW, Hirsh J. Graduated compression stockings in the prevention of postoperative venous thromboembolism. A meta-analysis. Arch Intern Med 1994;154:67-72.
Hill S, Holtzman GI, Martin D, Evans P, Toler W, Goad K. The origin of lower extremity deep vein thrombi in acute venous thrombosis. Am J Surg 1997;173:485-90.
Schwenk W, Bohm B, Junghans T, Hoffman H, Muller JM. Intermittent sequential compression of the lower limbs prevents venous stasis in laparoscopic and conventional colorectal surgery. Dis Colon Rectum 1997;40:1056-62.
Salzman EW, McManama GP, Shapiro AH, et al. Effect of optimization of hemodynamics on fibrinolytic activity and antithrombotic efficacy of external pneumatic calf compression. Ann Surg 1987;206:636-41.
Kakkar VV. The logistic problems encountered in the multicenter trial of low-dose heparin prophylaxis. Thromb Haemost 1979;41:105-13.
Kakkar VV, Corrigan TP, Fossard DP, Sutherland I, Thirwell J. Prevention of fatal postoperative pulmonary embolism by low doses of heparin. Reappraisal of results of international multicentre trial. Lancet 1977;1:567-9.
Collins R, Scrimgeour A, Yusif S, Peto R. Reduction in fatal pulmonary embolism and venous thrombosis by perioperative administration of subcutaneous heparin. N Engl J Med 1988;318:1162-73.
Clagett GP, Reisch JS. Prevention of venous thromboembolism in general surgical patients. Results of meta-analysis. Ann Surg 1988;208:227-40.
Gallus AS, Salzman EW, Hirsch J. Prevention of venous thromboembolism. In: Colman RW, Hirsch J, Marder VJ, Salzman EW, eds. Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice. Philadelphia: JB Lippincott, 1994:1335.
Caprini J, Barie P, Comerota A, Turpie G. Symposium. DVT prophylaxis in high risk general surgery patients. Contemp Surg 1998;52:279-98.
Cohen AT, Wagner MB, Mohamed MS. Risk factors for bleeding in major abdominal surgery using heparin prophylaxis. Am J Surg 1997;174:1-5.
Hirsch J, Warkentin TE, Raschke R, Granger CV, Ohman EM, Dalen JE. Heparin and low-molecular-weight heparin. Chest 1998;114:489S-510S.
King D, Kelton J. Heparin-associated thrombocytopenia. Ann Intern Med 1984;100:535-40. lver D, Kapsch DN. Heparin-induced thrombocytopenia,
Silver D, Kapsch DN. Heparin-induced thrombocytopenia, thrombosis and hemorrhage. Ann Surg 1983;198:301-6.
Cancio LC, Cohen DJ. Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis. J Am Coll Surg 1998;186:76-91.
Weitz JI. Low-molecular-weight heparins. N Engl J Med 1997;337:688-98.
Nurmohamed MT, Verhaeghe R, Haas S, et al. A comparative trial of a low-molecular-weight (enoxaparin) versus standard heparin for the prophylaxis of postoperative deep vein thrombosis in general surgery. Am J Surg 1995;169:567-71.
McLeod RS, Geerts W, Sniderman K, et al. Comparison of low-molecular-weight heparin (LMWH) to low dose heparin (LDH) in the prevention of venous thromboembolism (VTE) in patients undergoing colorectal surgery [meeting abstract[. Dis Colon Rectum 1996;39:A6.
Ho YH, Seow-Choen F, Leong A, Eu KW, Nyam D, Teoh MK. Randomized, controlled trial of low-molecular-weight heparin vs. no deep vein thrombosis prophylaxis for major colon and rectal surgery in Asian patients. Dis Colon Rectum 1999;42:196-203.
Efficacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin for prevention of deep vein thrombosis in elective cancer surgery: a double-blinded randomized multicentre trial with venographic assessment. ENOXACAN Study Group. Br J Surg 1997;84:1099-103.
Koch A, Bouges S, Ziegler S, Dinkel H, Daures JP, Victor N. Low molecular weight heparin and unfractionated heparin in thrombosis prophylaxis after major surgical intervention: update of previous meta-analyses. Br J Surg 1997;84:750-9.
Kakkar VV, Boeckl O, Boneu B, Bordenave L, Brehm OA, Brucke P. Efficacy and safety of low-molecular-weight heparin and standard unfractionated heparin for prophylaxis of postoperative venous thromboembolism: European multicenter trial. World J Surg 1997;21:2-9.
Etchells E, McCleod RS, Geerts W, Barton P, Detsky AS. Economic analysis of low-dose heparin vs the low-molecular-weight heparin enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after colorectal surgery. Arch Intern Med 1999;159:1221-8.
Anderson, DR, O'Brien BJ. Efficacy and cost of low-molecular-weight heparin compared with standard heparin for the prevention of deep vein thrombosis after total hip arthroplasty. Ann Int Med 1993;119:1105-12.
FDA Talk Paper. "Health advisory for certain anticoagulant drugs." http://www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/ANS00839.html
Greaves JD. Serious spinal cord injury due to haematoyelia caused by spinal anaesthesia in a patient treated with low-dose heparin. Anaesthesia 1997;52:150-68.
Horlocker TT, Heit JA. Low molecular weight heparin: biochemistry, pharmacology, perioperative prophylaxis regimens, and guidelines for regional anesthetic management. Anesth Analg 1997;85:874-85.
Ramos R, Salem BI, DePawlikowski MP, et al. The efficacy of pneumatic compression stockings in the prevention of pulmonary embolism after cardiac surgery. Chest 1996;109:82-5.
Imperiale TF, Speroff T. A meta-analysis of methods to prevent venous thromboembolism following total hip replacement. JAMA 1994;271:1780-5.
|
