na podstawie: Colorectal Cancer Surveillance: 2005 Update of an American Society of Clinical Oncology practice guideline
Ch.E. Desch, A.B. Benson III, M.R. Somerfield, P.J. Flynn, C. Krause, Ch.L. Loprinzi, B.D. Minsky, D.G. Pfister, K.S. Virgo, N.J. Petrelli for the American Society of Clinical Oncology, Journal of Clinical Oncology, 2005; 20: 8512-8519

Wstęp

Już po raz kolejny American Society of Clinical Oncology (ASCO) na łamach "Journal of Clinical Oncology" wydało w 2005 roku zalecenia dotyczące nowych zasad badań kontrolnych chorych na raka jelita grubego leczonych pierwotnie operacyjnie. W kilkuletnim okresie, jaki upłynął od poprzedniego wydania zaleceń w 1999 roku, opublikowano wyniki badań z randomizacją oraz metaanaliz, które zmieniły dotychczasowe poglądy. Na podstawie trzech metaanaliz i sześciu badań klinicznych z randomizacją oceniających wartość badań kontrolnych, a także na podstawie innych badań III fazy, grupa ekspertów z ASCO uaktualniła wytyczne dotyczące badań kontrolnych chorych na raka jelita grubego.

Zalecenia

American Society of Clinical Oncology wyodrębniło cztery elementy badań kontrolnych: wywiad i badanie przedmiotowe, badania laboratoryjne, badania obrazowe i badania endoskopowe. Wytyczne ASCO nie dotyczą chorych w pierwszym stopniu zaawansowania ze względu na bardzo małe ryzyko wznowy. Należy podkreślić, że zalecenia te dotyczą chorych, których stan zdrowia pozwala na radykalne wycięcie wznowy miejscowej lub radykalne leczenie operacyjne zmian przerzutowych. Rekomendacje ASCO zostały podsumowane w tabeli.

Tabela. Schemat badań kontrolnych chorych po radykalnym leczeniu raka jelita grubego według zaleceń ASCO (dotyczy chorych na raka w II i III stopniu zaawansowania, których stan ogólny umożliwia przeprowadzenie resekcji przerzutów lub wznowy miejscowej)

TK - tomografia komputerowa; CEA (carcinoembryonic antigen) - antygen rakowo-płodowy

Wywiad i badanie przedmiotowe

Ze względu na fakt, że 85% wznów pojawia się w ciągu pierwszych 3 lat po operacji, badania kontrolne powinny odbywać się w tym czasie co 3-6 miesięcy, a następnie - w 4. i 5. roku - co 6 miesięcy.

Badania laboratoryjne

Poza oceną stężenia antygenu rakowo-płodowego (carcinoembryonic antigen - CEA) co 3 miesiące, ASCO nie zaleca wykonywania innych badań. Należy pamiętać, że stosowanie chemioterapii opartej na 5-fluorouracylu może fałszywie zawyżać stężenie CEA. Dlatego nie należy oznaczać stężenia tego antygenu do czasu zakończenia adiuwantowej chemioterapii. Nie zaleca się wykonywania morfologii i badań biochemicznych krwi ani testów na obecność krwi utajonej w kale.

Badania obrazowe

Najważniejsza zmiana w porównaniu z poprzednimi rekomendacjami pojawiła się w zaleceniach dotyczących badań obrazowych. Eksperci ASCO zalecają wykonywanie u chorych z grupy dużego ryzyka co roku, przez 3 kolejne lata: tomografii komputerowej (TK) klatki piersiowej i brzucha oraz dodatkowo TK miednicy u chorych na raka odbytnicy, którzy nie byli poddawani napromienianiu.

Badania endoskopowe

U każdego chorego, u którego rozpoznano raka jelita grubego, należy wykonać badanie kolonoskopowe przed leczeniem operacyjnym lub bezpośrednio po nim w celu wykrycia ewentualnych synchronicznych raków lub gruczolaków. Jeżeli badanie to nie wykazuje nieprawidłowości, następna kolonoskopia jest zalecana w 3. roku obserwacji, a następnie co 5 lat. W przypadku obecności polipów zaleca się wykonywanie kolonoskopii co roku w czasie utrzymywania się zmian. Natomiast u chorych na raka odbytnicy, którzy nie zostali poddani radioterapii, wskazana jest rektosigmoidoskopia co 6 miesięcy przez kolejne 5 lat. Nie ma potrzeby częstszego wykonywania badań endoskopowych.

Opracowali lek. Agnieszka Faron-Pasek,
lek. Katarzyna Janowska i dr hab. med. Krzysztof Bujko

Komentarz

Istnieją dwa główne schematy postępowania po radykalnym leczeniu chorych na nowotwory złośliwe. Według pierwszego, choremu zaleca się, aby w przypadku pojawienia się dolegliwości zgłosił się na badanie; według drugiego, badania kontrolne wyznacza się w regularnych odstępach czasu. Regularne badania są celowe jedynie wówczas, gdy zwiększają szansę na długoletnie przeżycie. Warunek ten jest spełniony, kiedy wykrycie nawrotu miejscowego lub przerzutów odległych w formie przedklinicznej stwarza większe prawdopodobieństwo skutecznego leczenia. Ważnym aspektem regularnych badań kontrolnych jest ich wymiar ekonomiczny - prowadzenie ich znacząco zwiększa koszty, gdyż liczba badań przedmiotowych i dodatkowych w skali całej populacji jest bardzo duża. Tymczasem tylko w nielicznych przypadkach badania te wykrywają nowotwór w jego formie przedklinicznej. Również skuteczne leczenie prowadzące do trwałego wyleczenia udaje się wdrożyć tylko u niektórych chorych z tej grupy. Z tych powodów wskazania dotyczące badań kontrolnych powinny być oparte na mocnych danych z badań klinicznych i na analizie zależności koszt-efekt.

W Polsce rak jelita grubego zajmuje drugie miejsce co do częstości występowania i przyczyn umieralności z powodu nowotworów. W 2003 roku zarejestrowano 13 000 nowych zachorowań i 9000 zgonów.[1] Skala tych liczb wskazuje jak ważny jest problem badań kontrolnych, zarówno w jego aspekcie klinicznym, jak i ekonomicznym. Zmiana poglądów na temat efektywności badań kontrolnych dotyczy głównie skuteczności chirurgicznego leczenia chorych z subklinicznym nawrotem nowotworu. Okazało się, że leczenie to jest bardziej skuteczne niż dotąd uważano. W konsekwencji, w nowych wytycznych zalecane są badania obrazowe wykrywające bezobjawowy nawrót raka. Zalecenia dotyczące częstości badań kontrolnych, badań laboratoryjnych i endoskopowych nie różnią się od tych zaproponowanych w 1999 roku.

Grupa ekspertów z ASCO dokonała analizy współczesnych danych dotyczących skuteczności badań kontrolnych wykonywanych u chorych na raka jelita grubego. Jedna z metaanaliz przeprowadzona przez kanadyjski zespół Figueredo i wsp.[2] opierała się na sześciu badaniach z randomizacją obejmujących 1679 chorych.

W jednej grupie zastosowano intensywny program badań kontrolnych polegający najczęściej na regularnym wykonywaniu TK brzucha i oznaczaniu stężenia CEA. W drugiej grupie prowadzono mniej intensywnie badania kontrolne lub chorzy zgłaszali się do lekarza tylko w przypadku wystąpienia dolegliwości. Badacze stwierdzili, że tylko dwa badania kliniczne wykazały istotne statystycznie zwiększenie odsetka przeżyć w grupie poddanej intensywnym badaniom kontrolnym. Niemniej, metaanaliza wszystkich badań wykazała zdecydowane zwiększenie odsetków przeżyć tych chorych, którzy byli częściej i bardziej intensywnie badani; ryzyko względne (relative risk - RR) zgonu wyniosło w tej grupie 0,80 (95% przedział ufności [confidence interval - CI]: 0,70-0,91; p = 0,0008). Zmniejszenie ryzyka zgonu spowodowało poprawę wskaźnika przeżyć 5-letnich o 7% (95% CI: 3-12; p = 0,002). Liczba obserwowanych wznów była taka sama w obu grupach, niezależnie od programu badań kontrolnych. Jednak bezobjawowe wznowy zdecydowanie częściej wykrywano u chorych badanych intensywnie, co owocowało częstszym leczeniem operacyjnym i większym odsetkiem przeżycia odległego. Wykazano, że wykonywanie oznaczenia stężenia CEA i oceny wątroby za pomocą badań obrazowych znacząco wpływało na poprawę odsetków przeżycia. Dwie kolejne metaanalizy wykonane przez Renehana i wsp.[3] oraz Jeffery'ego i wsp.[4], przeprowadzone na podstawie tych samych badań z randomizacją, potwierdzają wyniki uzyskane przez zespół kanadyjski. Dodatkowo metaanaliza przeprowadzona przez Renehana i wsp.[3] wykazała, że intensywne badania kontrolne wiążą się ze znamiennym zwiększeniem częstości wykrywania izolowanych wznów miejscowych (RR: 1,61; 95% CI: 1,12-2,32; p = 0,011). Ponadto, w grupie chorych poddanych intensywnym badaniom kontrolnym zaobserwowano niewielką, nieistotną statystycznie poprawę w zakresie wykrywalności przerzutów w wątrobie.

Opisane w 2004 roku przez Chau i wsp.[5] badanie z randomizacją obejmujące 530 chorych dodatkowo ilustruje zagadnienie intensywnych badań kontrolnych. Wyniki tego badania zostały opublikowane już po wykonaniu wspomnianych metaanaliz. Oceniano wpływ wykonywania kontrolnej TK klatki piersiowej, brzucha i miednicy oraz oznaczania stężenia CEA na wskaźnik odległego przeżycia chorych. W trakcie trwającej średnio 5,6 roku obserwacji wykryto podczas rutynowo wykonywanych badań (TK i oznaczanie stężenia CEA) 90% bezobjawowych wznów, co przełożyło się na większą liczbę operacji. W grupie poddanej intensywnym badaniom kontrolnym wycięto przerzuty z płuc lub wątroby u 23,8% chorych, podczas gdy w grupie, w której nawrót rozpoznano tylko na podstawie objawów u 3,1%. Operacyjne usunięcie przerzutów znamiennie wpłynęło na poprawę odsetków przeżycia w porównaniu z grupą chorych nieoperownych (p < 0,001).

Innym przykładem skuteczności leczenia chorych, u których doszło do nawrotu raka jest wieloośrodkowe retrospektywne badanie kohortowe 1247 chorych przeprowadzone w Ameryce Północnej w latach 90. XX wieku.[6] Nawrót choroby stwierdzono u 44% chorych. Do leczenia operacyjnego zakwalifikowano 41%. Radykalne usunięcie wznowy wykonano u 20%. U 28 osób wycięto przerzuty umiejscowione w wątrobie, osiągając u 32% z nich 5-letnie przeżycie bez objawów choroby. U 20 chorych wycięto przerzuty w płucach, uzyskując 5-letnie przeżycie bez objawów nowotworu u 27%. Podobne odsetki wieloletnich przeżyć przedstawili Tepper i wsp.[7], analizując skuteczność operacji w przypadku nawrotów miejscowych i przerzutów odległych raka odbytnicy ograniczonych do jednego narządu w grupie liczącej 500 chorych. Większość nawrotów umiejscowiona była (z porównywalną częstością) w: wątrobie, płucu lub w miednicy. U około 1/3 chorych dokonano wycięcia zmian nawrotowych. Odsetki 5-letnich przeżyć chorych po wycięciu przerzutów w wątrobie i płucach wyniosły odpowiednio: 31 i 33% w porównaniu z 6 i 5% u chorych nieoperowanych. Gorsze wyniki uzyskano po operacji z powodu nawrotu miejscowego - odnotowano 5-letnie przeżycie u 20% chorych.

Wieloletnie przeżycia uzyskiwane u znacznego odsetka chorych po wycięciu przerzutów w wątrobie i płucach zmieniły pogląd na postępowanie z chorymi z odległymi przerzutami raka jelita grubego. Wyniki badań dowiodły, że pojedyncze przerzuty tego nowotworu w jednym narządzie nie oznaczają zawsze subklinicznego rozsiewu w innych narządach. Tak więc możliwe jest radykalne leczenie tych chorych. Intensywny program badań kontrolnych ma na celu zwiększenie szansy chorych na przeprowadzenie tego leczenia. Częstość wizyt kontrolnych może być ustalana indywidualnie dla każdego pacjenta. Uwzględniając wiek, wyniki badania histopatologicznego, liczbę usuniętych węzłów chłonnych oraz stopień zaawansowania, należy oszacować indywidualne ryzyko pojawienia się wznowy i od niego uzależnić częstość badań kontrolnych. Pomocny jest przy tym kalkulator potencjalnego ryzyka wznowy dostępny na stronie internetowej.[8]

Zalecenia amerykańskie można także próbować zastosować w naszym kraju, mimo niskich nakładów na służbę zdrowia. Należałoby rozważyć możliwość zastąpienia TK wątroby badaniem ultrasonograficznym, pamiętając jednak, że USG jest mniej czuła niż TK - czułość wykrywania zmian przerzutowych w wątrobie wynosi dla TK 67%, a dla USG 43%. Wykonanie poza TK lub USG oceny stężenia CEA zwiększa szansę wykrycia przerzutów. Chociaż ASCO zaleca coroczne wykonywanie TK klatki piersiowej, rezygnując tym samym z konwencjonalnego badania radiologicznego klatki piersiowej, to jednak w piśmiennictwie jest znacznie mniej danych potwierdzających słuszność tego stanowiska. Nie ma dowodów, że kontrolna TK częściej niż konwencjonalne badanie radiologiczne klatki piersiowej prowadzi do wycięcia bezobjawowych przerzutów w płucach. Należy zaznaczyć, że w żadnym z badań objętych 3 metaanalizami, na które powołują się eksperci z ASCO, nie wykonywano TK klatki piersiowej. W grupach o intensywnym schemacie badań kontrolnych standardowo zalecano konwencjonalne badanie radiologiczne klatki piersiowej przynajmniej raz w roku. Biorąc pod uwagę wysoki koszt TK klatki piersiowej, ryzyko powikłań związane z koniecznością podania dożylnego środka cieniującego oraz jego mniejszą dostępność, włączenie tego badania do zestawu obowiązkowych badań kontrolnych jest kontrowersyjne.

lek. Agnieszka Faron-Pasek
z Zakładu Brachyterapii Centrum Onkologii Instytutu
im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie
oraz lek. Katarzyna Janowska
z Zakładu Teleradioterapii Centrum Onkologii Instytutu
im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie
i dr hab. med. Krzysztof Bujko
Kierownik Zakładu Teleradioterapii Centrum Onkologii Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie

Piśmiennictwo do komentarza

1. Zatoński W.A.: Nowotwory złośliwe jelita grubego, w: Nowotwory złośliwe w Polsce. wyd. W.A. Zatoński, Centrum Onkologii, 2006

2. Figueredo A., Rumble R.B., Maroun J. i wsp.: Follow-up of patients with curatively resected colorectal cancer: A practice guideline. BMC Cancer, 2003; 3: 26

3. Renehan A.G., Egger M., Saunders M.P. i wsp.: Impact on survival of intensive follow up after curative resection for colorectal cancer: Systematic review and meta-analysis of randomised trials. BMJ, 2002; 324: 813

4. Jeffery G.M., Hickey B.E., Hider P.: Follow-up strategies for patients treated for non-metastatic colorectal cancer [Cochrane Database System Review]. Oxford, Cochrane Library, 2002, CD002200

5. Chau I., Allen M.J., Cunningham D. i wsp.: The value of routine serum carcino-embryonic antigen measurement and computed tomography in the surveillance of patients after adjuvant chemotherapy for colorectal cancer [see comment]. J. Clin Oncol, 2004; 22: 1420-1429

6. Goldberg R.M., Fleming T.R., Tangen C.M. i wsp.: Surgery for recurrent colon cancer: strategies for identifying resectable recurrence and success rates after resection. Eastern Cooperative Oncology Group, the North Central Cancer Treatment Group, and the Southwest Oncology Group. Ann. Int. Med., 1998; 129: 27-35

7. Tepper J.E., O'Connell M., Hollis D. i wsp.: Analysis of surgical salvage after failure of primary therapy in rectal cancer: results from intergroup study 0114. J. Clin. Oncol, 2003; 21: 3623-3628

8. Adjuvant systemic therapy tools, 2005, http://www.mayoclinic.com/calcs